Topical delivery of a small molecule RUNX1 transcription factor inhibitor for the treatment of proliferative vitreoretinopathy
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URI: http://hdl.handle.net/10818/64392Visitar enlace: https://www.scopus.com/inward/ ...
ISSN: 2045-2322
DOI: 10.1038/s41598-020-77254-0
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Delgado-Tirado, Santiago; Amarnani, Dhanesh; Zhao, Guannan; Rossin, Elizabeth J.; Eliott, Dean; Miller, John B.; Greene, Whitney A.Fecha
2020-11Resumen
La vitreorretinopatía proliferativa (VPR) es la principal causa de fracaso en la cirugía de desprendimiento de retina. A pesar de los avances significativos en cirugía vitreorretiniana, aún carece de un tratamiento médico profiláctico o terapéutico eficaz. Tras una lesión ocular o un desprendimiento de retina, las células retinianas desplazadas experimentan una transición epitelial-mesenquimal (TEM) para formar membranas contráctiles dentro del ojo. Identificamos el factor de transcripción 1 relacionado con Runt (RUNX1) como un gen altamente expresado en muestras de VPR humanas extirpadas quirúrgicamente. La sobreexpresión de RUNX1 fue un sello distintivo de la TEM en cultivos primarios derivados de membranas de VPR humanas (C-VPR). La inhibición de RUNX1 redujo la proliferación de células C-VPR humanas in vitro y frenó el crecimiento de membranas de VPR humanas recién aisladas en un ensayo de explante. Formulamos Ro5-3335, una pequeña molécula lipofílica inhibidora de RUNX1, en una nanoemulsión que, administrada tópicamente, detuvo la progresión de la enfermedad en un nuevo modelo de conejo con PVR leve, desarrollado con células C-PVR. El análisis por espectrometría de masas detectó 2,67 ng/mL de Ro5-3335 en la cavidad vítrea tras el tratamiento. Este trabajo demuestra el papel crucial de RUNX1 en la PVR y respalda la viabilidad de dirigir RUNX1 dentro del ojo para el tratamiento de una afección mediada por EMT mediante un agente oftálmico tópico.
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