Major adverse cardiovascular events are associated with necroptosis during severe COVID-19

Abstract

Antecedentes: Se desconocen los mecanismos que utiliza el SARS-CoV-2 para inducir eventos cardíacos adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, nuestro objetivo fue determinar si el SARS-CoV-2 puede inducir muerte celular necrótica para promover MACE en pacientes con COVID-19 grave.

Métodos: Este estudio de cohorte prospectivo observacional incluye experimentos con hámsters y muestras humanas de pacientes con COVID-19 grave. Se analizaron citocinas y biomarcadores séricos en suero humano. Se realizaron análisis del transcriptoma cardíaco en corazones de hámsters.

Resultados: De una cohorte de 70 pacientes, se documentó MACE en el 26% (18/70). Aquellos que desarrollaron MACE tenían mayores copias/mL de SARS-CoV-2, troponina-I y pro-BNP en suero. Además, se observó la elevación de IP-10 y una disminución importante en los niveles de IL-17ɑ, IL-6 e IL-1rɑ. No se encontraron diferencias en la capacidad de los anticuerpos séricos para neutralizar las proteínas de la espícula viral en pseudovirus de variantes de interés. En modelos de hámster, encontramos un marcado aumento en los títulos virales en los corazones 4 días después de la infección. La evaluación del transcriptoma cardíaco resultó en la expresión diferencial de ~ 9% de las transcripciones totales. El análisis de los cambios transcripcionales en los efectores de la necroptosis (dominio de quinasa de linaje mixto similar, MLKL) y la piroptosis (gasdermina D) mostró que la necroptosis, pero no la piroptosis, estaban elevadas. Una forma activa de MLKL (MLKL fosforilada, pMLKL) se elevó en los corazones de hámster y, lo más importante, en el suero de pacientes con MACE.

Conclusión: La identificación del SARS-CoV-2 en la circulación sistémica se asocia con eventos adversos graves (MACE) y actividad de necroptosis. El aumento de pMLKL y troponina-I indicó la aparición de necroptosis en el corazón y sugirió que los efectores de necroptosis podrían servir como biomarcadores y/o dianas terapéuticas. Registro del ensayo No aplicable.