Transcriptome-wide association study of breast cancer risk by estrogen-receptor status

Abstract

Previous transcriptome-wide association studies (TWAS) have identified breast cancer risk genes by integrating data from expression quantitative loci and genome-wide association studies (GWAS), but analyses of breast cancer subtype-specific associations have been limited. In this study, we conducted a TWAS using gene expression data from GTEx and summary statistics from the hitherto largest GWAS meta-analysis conducted for breast cancer overall, and by estrogen receptor subtypes (ER+ and ER−). We further compared associations with ER+ and ER− subtypes, using a case-only TWAS approach. We also conducted multigene conditional analyses in regions with multiple TWAS associations. Two genes, STXBP4 and HIST2H2BA, were specifically associated with ER+ but not with ER– breast cancer. We further identified 30 TWAS-significant genes associated with overall breast cancer risk, including four that were not identified in previous studies. Conditional analyses identified single independent breast-cancer gene in three of six regions harboring multiple TWAS-significant genes. Our study provides new information on breast cancer genetics and biology, particularly about genomic differences between ER+ and ER− breast cancer. © 2020 The Authors. Genetic Epidemiology published by Wiley Periodicals, Inc.

Estudios anteriores de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) han identificado genes de riesgo de cáncer de mama mediante la integración de datos de loci cuantitativos de expresión y estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), pero los análisis de asociaciones específicas de subtipos de cáncer de mama han sido limitados. En este estudio, realizamos un TWAS utilizando datos de expresión genética de GTEx y estadísticas resumidas del metanálisis de GWAS más grande hasta ahora realizado para el cáncer de mama en general y por subtipos de receptores de estrógeno (ER+ y ER-). Además, comparamos las asociaciones con los subtipos ER+ y ER−, utilizando un enfoque TWAS de solo casos. También realizamos análisis condicionales multigénicos en regiones con múltiples asociaciones TWAS. Dos genes, STXBP4 y HIST2H2BA, se asociaron específicamente con el cáncer de mama ER+ pero no con el cáncer de mama ER–. Además, identificamos 30 genes significativos para TWAS asociados con el riesgo general de cáncer de mama, incluidos cuatro que no fueron identificados en estudios anteriores. Los análisis condicionales identificaron un único gen independiente del cáncer de mama en tres de seis regiones que albergan múltiples genes significativos para TWAS. Nuestro estudio proporciona nueva información sobre la genética y la biología del cáncer de mama, particularmente sobre las diferencias genómicas entre el cáncer de mama ER+ y ER−. © 2020 Los Autores. Epidemiología genética publicado por Wiley Periodicals, Inc.