Congenital leptin deficiency and leptin gene missense mutation found in two colombian sisters with severe obesity

Abstract

Background: Congenital leptin deficiency is a recessive genetic disorder associated with severe early-onset obesity. It is caused by mutations in the leptin (LEP) gene, which encodes the protein product leptin. These mutations may cause nonsense-mediated mRNA decay, defective secretion or the phenomenon of biologically inactive leptin, but typically lead to an absence of circulating leptin, resulting in a rare type of monogenic extreme obesity with intense hyperphagia, and serious metabolic abnormalities. Methods: We present two severely obese sisters from Colombia, members of the same lineal consanguinity. Their serum leptin was measured by MicroELISA. DNA sequencing was performed on MiSeq equipment (Illumina) of a next-generation sequencing (NGS) panel involving genes related to severe obesity, including LEP. Results: Direct sequencing of the coding region of LEP gene in the sisters revealed a novel homozygous missense mutation in exon 3 [NM_002303.3], C350G>T [p.C117F]. Detailed information and clinical measurements of these sisters were also collected. Their serum leptin levels were undetectable despite their markedly elevated fat mass. Conclusions: The mutation of LEP, absence of detectable leptin, and the severe obesity found in these sisters provide the first evidence of monogenic leptin deficiency reported in the continents of North and South America. © 2019 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland.

Antecedentes: la deficiencia congénita de leptina es un trastorno genético recesivo asociado con obesidad grave de aparición temprana. Es causada por mutaciones en el gen de la leptina (LEP), que codifica el producto proteico leptina. Estas mutaciones pueden causar una descomposición del ARNm mediada sin sentido, una secreción defectuosa o el fenómeno de la leptina biológicamente inactiva, pero generalmente conducen a una ausencia de leptina circulante, lo que resulta en un tipo raro de obesidad extrema monogénica con hiperfagia intensa y anomalías metabólicas graves. Métodos: Presentamos dos hermanas colombianas con obesidad severa, miembros de la misma consanguinidad lineal. Su leptina sérica se midió mediante MicroELISA. La secuenciación de ADN se realizó en un equipo MiSeq (Illumina) de un panel de secuenciación de próxima generación (NGS) que involucra genes relacionados con la obesidad severa, incluida la LEP. Resultados: La secuenciación directa de la región codificante del gen LEP en las hermanas reveló una nueva mutación homocigótica sin sentido en el exón 3 [NM_002303.3], C350G>T [p.C117F]. También se recopiló información detallada y mediciones clínicas de estas hermanas. Sus niveles séricos de leptina eran indetectables a pesar de su masa grasa notablemente elevada. Conclusiones: La mutación de LEP, la ausencia de leptina detectable y la obesidad severa encontrada en estas hermanas proporcionan la primera evidencia de deficiencia de leptina monogénica reportada en los continentes de América del Norte y del Sur. © 2019 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.