High Prevalence of CBS p.T191M Mutation in Homocystinuric Patients from Colombia

Abstract

Homocystinuria is an autosomal recessive disease most commonly caused by mutationsin cystathionine β-synthase (CBS). In this study we present the mutation analysis of 36 Colombian individuals from 10 unrelated kindred, with 11 individuals clinically classified as homocystinuric. Mutation analysis of the CBS gene revealed p.T191M, aprevalent mutation in Spain and Portugal, in the homozygous state in seven of the unrelated patients. Genotype-phenotype assessment of the p.T191M homozygous patients showed a high level of variability, including different severity in one pair of affected siblings. None of the patients responded biochemically to treatment with pharmacological doses of pyridoxine and folic acid as revealed by essentially unchangedhomocysteine levels. This study offered a unique opportunity to study 18 heterozygous(p.T191M/wt) relatives of the homocystinuric patients. One atypical finding was that many of them presented with above average total homocysteine levels, putting them atan increased risk for vascular disease. Cryptorchidism was present in three of the cases, one of which presented also with Klinefelter syndrome. In addition to the previously described p.T191M mutation, a new mutation, p.A288T, was identified in a single individual. In this paper we present the first characterization, at a molecular level, of patients with homocystinuria from Colombia.

La homocistinuria es una enfermedad autosómica recesiva causada más comúnmente por mutaciones en la cistationina β-sintasa (CBS). En este estudio presentamos el análisis de mutaciones de 36 individuos colombianos de 10 familias no relacionadas, con 11 individuos clínicamente clasificados como homocistinúricos. El análisis de mutaciones del gen CBS reveló p.T191M, una mutación prevalente en España y Portugal, en estado homocigoto en siete de los pacientes no relacionados. La evaluación del genotipo-fenotipo de los pacientes homocigotos p.T191M mostró un alto nivel de variabilidad, incluida una gravedad diferente en un par de hermanos afectados. Ninguno de los pacientes respondió bioquímicamente al tratamiento con dosis farmacológicas de piridoxina y ácido fólico como lo revelan los niveles de homocisteína esencialmente sin cambios. Este estudio ofreció una oportunidad única de estudiar 18 familiares heterocigotos (p.T191M/wt) de pacientes homocistinúricos. Un hallazgo atípico fue que muchos de ellos presentaban niveles de homocisteína total superiores al promedio, lo que los colocaba en mayor riesgo de enfermedad vascular. La criptorquidia estuvo presente en tres de los casos, uno de los cuales presentó también el síndrome de Klinefelter. Además de la mutación p.T191M descrita anteriormente, se identificó una nueva mutación, p.A288T, en un solo individuo. En este artículo presentamos la primera caracterización, a nivel molecular, de pacientes con homocistinuria en Colombia.