Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19

Abstract

Antecedentes: Anteriormente informamos que la actividad alterada del IFN tipo I, debido a errores innatos de la inmunidad al interferón (IFN) tipo I dependiente de TLR3 y TLR7 o a autoanticuerpos contra el IFN tipo I, es responsable del 15-20% de los casos de COVID-19 potencialmente mortal en pacientes no vacunados. Por lo tanto, los determinantes de la COVID-19 potencialmente mortal aún no se han identificado en aproximadamente el 80% de los casos.

Métodos: Informamos aquí de un análisis de asociación de la carga de variantes raras en todo el genoma en 3269 pacientes no vacunados con COVID-19 potencialmente mortal y 1373 individuos no vacunados infectados con SARS-CoV-2 sin neumonía. Entre los 928 pacientes a los que se les realizaron pruebas de autoanticuerpos contra el IFN tipo I, una cuarta parte (234) dieron positivo y fueron excluidos.

Resultados: Ningún gen alcanzó significancia a nivel de todo el genoma. En un modelo recesivo, el gen más significativo con variantes de riesgo fue TLR7, con un OR de 27,68 (IC del 95%: 1,5-528,7; P = 1,1 × 10 -4 ) para variantes con pérdida de función bioquímica (bLOF). Replicamos el enriquecimiento en variantes de pérdida de función bioquímica raras (pLOF) en 13 loci de susceptibilidad a la influenza involucrados en la inmunidad de IFN tipo I dependiente de TLR3 (OR = 3,70 [IC del 95%: 1,3-8,2]; P = 2,1 × 10 -4 ). Este enriquecimiento se fortaleció aún más al (1) agregar los loci TYK2 y TLR7 COVID-19 informados recientemente, particularmente bajo un modelo recesivo (OR = 19,65 [IC del 95 % 2,1-2635,4], P = 3,4 × 10 -3 ), y (2) considerar como variantes de punto de ramificación pLOF con impactos potencialmente fuertes en el empalme entre los 15 loci (OR = 4,40 [IC del 9 % 2,3-8,4], P = 7,7 × 10 -8 ). Finalmente, los pacientes con variantes pLOF/bLOF en estos 15 loci eran significativamente más jóvenes (edad media [DE] = 43,3 [20,3] años) que los otros pacientes (56,0 [17,3] años; P = 1,68 × 10 -5 ).

Conclusiones: Las variantes raras de los genes de inmunidad IFN tipo I dependientes de TLR3 y TLR7 pueden ser la base de una COVID-19 potencialmente mortal, particularmente con herencia recesiva, en pacientes menores de 60 años.