Genome-wide association study identifies 32 novel breast cancer susceptibility loci from overall and subtype-specific analyses

Abstract

Breast cancer susceptibility variants frequently show heterogeneity in associations by tumor subtype1–3. To identify novel loci, we performed a genome-wide association study including 133,384 breast cancer cases and 113,789 controls, plus 18,908 BRCA1 mutation carriers (9,414 with breast cancer) of European ancestry, using both standard and novel methodologies that account for underlying tumor heterogeneity by estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 status and tumor grade. We identified 32 novel susceptibility loci (P < 5.0 × 10−8), 15 of which showed evidence for associations with at least one tumor feature (false discovery rate < 0.05). Five loci showed associations (P < 0.05) in opposite directions between luminal and non-luminal subtypes. In silico analyses showed that these five loci contained cell-specific enhancers that differed between normal luminal and basal mammary cells. The genetic correlations between five intrinsic-like subtypes ranged from 0.35 to 0.80. The proportion of genome-wide chip heritability explained by all known susceptibility loci was 54.2% for luminal A-like disease and 37.6% for triple-negative disease. The odds ratios of polygenic risk scores, which included 330 variants, for the highest 1% of quantiles compared with middle quantiles were 5.63 and 3.02 for luminal A-like and triple-negative disease, respectively. These findings provide an improved understanding of genetic predisposition to breast cancer subtypes and will inform the development of subtype-specific polygenic risk scores. © 2020, The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature America, Inc.

Las variantes de susceptibilidad al cáncer de mama frecuentemente muestran heterogeneidad en las asociaciones por subtipo de tumor 1-3. Para identificar nuevos loci, realizamos un estudio de asociación de todo el genoma que incluyó 133.384 casos de cáncer de mama y 113.789 controles, además de 18.908 portadores de la mutación BRCA1 (9.414 con cáncer de mama) de ascendencia europea, utilizando metodologías tanto estándar como novedosas que tienen en cuenta la heterogeneidad tumoral subyacente mediante Estado del receptor de estrógeno, receptor de progesterona y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano y grado del tumor. Identificamos 32 nuevos loci de susceptibilidad (P <5,0 × 10-8), 15 de los cuales mostraron evidencia de asociaciones con al menos una característica del tumor (tasa de descubrimiento falso <0,05). Cinco loci mostraron asociaciones (P < 0,05) en direcciones opuestas entre los subtipos luminal y no luminal. Los análisis in silico mostraron que estos cinco loci contenían potenciadores específicos de células que diferían entre las células mamarias luminal y basal normales. Las correlaciones genéticas entre cinco subtipos de tipo intrínseco oscilaron entre 0,35 y 0,80. La proporción de heredabilidad del chip en todo el genoma explicada por todos los loci de susceptibilidad conocidos fue del 54,2% para la enfermedad tipo luminal A y del 37,6% para la enfermedad triple negativa. Los odds ratios de las puntuaciones de riesgo poligénico, que incluían 330 variantes, para el 1% más alto de cuantiles en comparación con los cuantiles medios fueron 5,63 y 3,02 para la enfermedad luminal A-like y triple negativa, respectivamente. Estos hallazgos proporcionan una mejor comprensión de la predisposición genética a los subtipos de cáncer de mama e informarán el desarrollo de puntuaciones de riesgo poligénico específicas de cada subtipo. © 2020, El(los) Autor(es), bajo licencia exclusiva para Springer Nature America, Inc.