Dynamic Effects of CYP2D6 Genetic Variants in a Set of Poor Metaboliser Patients with Infiltrating Ductal Cancer Under Treatment with Tamoxifen

Abstract

El cáncer de mama es un grupo de enfermedades multigénicas. Es el cáncer más común diagnosticado entre las mujeres en todo el mundo y a menudo se trata con tamoxifeno. El tamoxifeno es catalizado por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6), y las variaciones interindividuales en la enzima debido a polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) podrían alterar la actividad enzimática. Evaluamos los SNP en pacientes de Colombia en América del Sur que estaban recibiendo tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama. Se encontró diversidad alélica en el gen CYP2D6 en la población estudiada, con dos pacientes que mostraron el fenotipo de metabolizador lento. Se realizaron análisis de dinámica molecular y trayectoria para CYP2D6 de estas dos pacientes, comparándolo con la forma alélica común (CYP2D6*1). Aunque no encontramos ningún cambio estructural significativo en la proteína, su dinámica difiere significativamente de la de CYP2D6*1, y el efecto de dicha dinámica diferencial resulta en una enzima ineficiente con serias implicaciones para los pacientes tratados con tamoxifeno, aumentando el riesgo de recaída de la enfermedad y de tratamiento ineficaz.