Una mirada real de las bases moleculares y celulares de la acción de la vitamina D en la Ginecología-Obstetricia

Abstract

El papel tradicionalmente reconocido de la vitamina D consiste en la regulación del metabolismo óseo y la homeostasis del calcio y el fósforo, pero recientemente muchos estudios in vitro e in vivo reconocieron varios efectos "no calcémicos" de los metabolitos de la vitamina D. Los niveles reducidos de vitamina D están relacionados con el inicio y la progresión de diversas enfermedades, como enfermedades autoinmunes, como diabetes mellitus tipo 1, infecciones respiratorias, diabetes tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiovascular, trastornos neuromusculares y cáncer. La exposición a la luz solar es la fuente principal de vitamina D(1,2). La síntesis de vitamina D comienza en el epitelio intestinal con la oxidación del colesterol de los alimentos o la bilis a pro-vitamina D3 (7-deshidrocolesterol), que luego se transporta a la piel, principalmente epidermis, en donde se isomeriza a pre-vitamina D3 (colecalciferol) por radiación UVB. Luego se metaboliza en dos sustancias diferentes dentro del cuerpo: 25 (OH) D3 o calcidiol y 1,25 (OH) 2D3 o calcitriol. La vitamina D también se puede tomar de la dieta. La exposición solar disminuida limita la síntesis de vitamina D. Hay dos enzimas principales involucradas en la formación de 1,25 (OH) 2D3 circulante a partir de la vitamina D absorbida por la dieta o sintetizada por la piel: la vitamina D 25 microsómica o mitocondrial hepática (CYP27A1) y la enzima mitocondrial renal 1α-hidroxilasa (CYP27B1) para vitamina D y 25 (OH) D3, respectivamente. Estas hidroxilasas pertenecen a una clase de proteínas conocidas como monooxidasas de función mixta del citocromo P450. Se ha informado de actividad extrarrenal de 25 (OH) D3-1α-hidroxilasa (CYP27B1) en varios tipos de células, incluidos los macrófagos, queratinocitos, células de cáncer de próstata y de colon. Se demostró que 1,25 (OH) 2D3 se produce localmente en muchos tejidos(3,4). La potente hormona seca esteroide soluble en grasa 1,25 (OH) 2D3 actúa mediante la unión a un receptor nuclear correspondiente llamado "receptor de vitamina D" (VDR). El VDR representa la vía común final a través de la cual la vitamina D funciona en los tejidos objetivo. El VDR está ampliamente distribuido en muchos tejidos(5). Esta distribución generalizada subyace a la miríada potencial de acciones fisiológicas para la vitamina D. La 1,25 (OH) 2D está mediada por el VDR que actúa principalmente regulando la expresión de genes cuyos promotores contienen secuencias de ADN específicas conocidas como elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE). El VDR funciona en asociación con otros factores transcripcionales, el mejor estudiado es el receptor retinoide X (RXR) y una serie de coactivadores y corepresores que proporcionan especificidad de contexto, tejido y gen objetivo(6,7). Sin embargo, algunas acciones de 1,25 (OH) 2D son más rápidas que genómicas y pueden estar mediadas por un VDR unido a membrana que se ha caracterizado menos que el VDR nuclear. El VDR pertenece a la superfamilia (> 150 miembros) de los factores reguladores de la transcripción transaccionales, que incluye los receptores de esteroides y hormonas tiroideas y está codificado por un gen grande (> 100 kb) ubicado en el cromosoma 12q12-14 El gen VDR abarca dos regiones promotoras, ocho exones codificadores de proteínas (a saber, 2–9) y seis exones no traducidos (1a – 1f). Tiene una extensa región promotora capaz de generar múltiples transcripciones específicas de tejido(8). Se ha demostrado que VDR requiere heterodimerización con proteínas auxiliares para la interacción efectiva del ADN. Estas proteínas auxiliares se han identificado como los receptores retinoides X (RXR) α, sy γ . Se han identificado elementos de respuesta a la vitamina D en numerosos genes involucrados en muchas actividades (es decir, crecimiento celular, diferenciación, apoptosis, invasión y metástasis de células tumorales, etc.).